Introducción

El síndrome coronario agudo (SCA) se ha convertido en un término útil para definir cualquier grupo de síntomas clínicos compatibles con la isquemia miocardíaca.¹ El SCA abarca el infarto de miocardio (IM) (desviación del segmento ST hacia arriba o hacia abajo, con o sin onda Q) así como la angina inestable. El diagnóstico del SCA debe realizarse en la primera fase de la evaluación clínica del paciente. La prioridad más urgente en la evaluación precoz es identificar rápidamente a los pacientes con IM a los que se va a someter inmediatamente a terapia de revascularización y reconocer otras posibles causas de descompensación repentina del paciente. Junto con la historia del paciente, el examen físico y el electrocardiograma, la determinación de los marcadores biológicos de daño miocardíaco es fundamental para la valoración de los pacientes que tienen riesgo de sufrir un episodio coronario.

Desde su inclusión como criterio de diagnóstico para las cardiopatías según la recomendación de la Organización Mundial de la Salud en 1979,² las aplicaciones clínicas de los marcadores biológicos cardíacos siguen evolucionando. Tradicionalmente, se determinaban las concentraciones de cretina cinasa total, aspartato aminotransferasa y lactato deshidrogenasa total como marcadores biológicos de necrosis cardíaca. Sin embargo, estos marcadores contaban con una escasa especificidad para detectar daños cardíacos debido a su amplia distribución tisular. Como consecuencia, se han estado utilizando marcadores cardíacos más específicos, como la isoenzima creatina cinasa MB y la isoenzima 1 de la lactato deshidrogenasa, pero su utilidad clínica se limita por su evaluación en afecciones no cardíacas.³ Estas limitaciones condujeron a la investigación y al desarrollo clínico de marcadores biológicos cardíacos con una especificidad y una sensibilidad superiores detectar daños miocardíacos: la troponina cardíaca.

Descubierta por Ebashi,⁴ la troponina es un complejo compuesto por tres subunidades polipeptídicas: troponina-I (cTnI), que inhibe la contracción muscular en ausencia de calcio; la troponina-T (cTnT), que conecta el complejo de troponina con la tropomiosina; y la troponina-C, fijadora del calcio. Junto con la tropomiosina y bajo la influencia del calcio, la troponina regula la contracción muscular. El miocardio contiene haces de fibras musculares estriadas que están compuestos por proteínas contráctiles cardioespecíficas (actina y miosina); proteínas reguladoras (troponinas y tropomiosina); proteínas (mioglobina) necesarias para la conversión de la energía química en trabajo (contracción muscular); y las enzimas creatina cinasa y lactato deshidrogenasa. El daño en el tejido del miocardio puede hacer que estas proteínas se liberen en la circulación periférica; de esta forma, estas proteínas sirven como marcadores de lesión cardíaca. Después de un IM, se observan concentraciones elevadas de cTnI transcurridas entre 3 y 6 horas desde el inicio del dolor pectoral, alcanzan concentraciones máximas transcurridas entre 14 y 20 horas, y regresan a sus valores normales transcurridos entre 5 y 7 días.⁵ Debido a la especificidad cardíaca de la troponina, Cummins et al.⁶ se dio cuenta de que un inmunoensayo de troponina-I podría ser una ayuda con un alto valor diagnóstico en la detección de la necrosis celular del miocardio. El desarrollo de anticuerpos monoclonales para un inmunoensayo de troponina-I hizo posible su introducción como marcador biológico cardíaco.⁷ De las estrategias de ensayo disponibles hoy en día, los inmunoanálisis de troponina proporcionan la mejor herramienta de estratificación del riesgo en pacientes con síndromes coronarios agudos.^8,9 Mediante la integración de la información de la historia del paciente, el examen físico, el electrocardiograma y los análisis de marcadores cardíacos iniciales, los médicos pueden clasificar a los pacientes en cuatro categorías: diagnóstico no cardíaco, angina crónica estable, posible SCA y SCA confirmado.

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Valor diagnóstico de la troponina: diagnóstico del infarto de miocardio

Cada año, se admiten en la sala de urgencias de los hospitales aproximadamente 6 millones de pacientes con dolor torácico como resultado de una cardiopatía. La correcta clasificación de los pacientes con dolor torácico¹⁰ es uno de los desafíos más complejos para los médicos de urgencias. Un estudio realizado recientemente con 10.689 pacientes de un ensayo sobre el instrumento para la previsión de la isquemia cardíaca aguda no sensible al tiempo (ACI-TIPI), sugiere que de los pacientes que presentan dolor torácico en urgencias, aproximadamente el 2% son casos no identificados de IM (a los que se les da el alta después de una evaluación inicial), el 2,1% son casos no identificados de infarto de miocardio y el 2,3% son casos no identificados de angina inestable.¹¹ En EE.UU., los infartos de miocardio no identificados son la principal causa de las reclamaciones de negligencia médica contra las salas de urgencias de los hospitales y contra los médicos de familia.¹² Por el contrario, la admisión de pacientes con una baja probabilidad de cardiopatía aguda trae a menudo como consecuencia unos excesivos e innecesarios gastos hospitalarios.^10,13,14 La extraordinaria especificidad cardíaca de la cTnI ha resuelto las dificultades de valoración de los pacientes cuando la interpretación de los resultados con antiguos marcadores cardíacos se confundía con afecciones no relacionadas con el IM.¹⁵

Una vez identificada la absoluta especificidad cardíaca de la cTnI,¹⁶ el comité de la "Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology" (Sociedad Europea de Cardiología y el Colegio Americano de Cardiología) emitió un documento de consenso en el que se evaluaban de nuevo las definiciones establecidas para el infarto de miocardio (IM).¹⁷ El Comité establecía que: "El IM se diagnostica cuando las concentraciones en sangre de marcadores biológicos sensibles y específicos, como la troponina cardíaca…, se incrementan en el marco clínico de la isquemia aguda. El… marcador biológico preferido para la lesión del miocardio es la troponina cardíaca (I o T), que tiene… especificidad para el tejido del miocardio, así como una elevada sensibilidad, por lo que refleja incluso zonas microscópicas de necrosis del miocardio." De manera más específica, debe extraerse sangre para su análisis en el momento de la admisión del paciente, transcurridas entre 6 y 9 horas, y otra vez transcurridas entre 12 y 24 horas si las muestras anteriores fueron negativas y el índice clínico de sospecha es elevado. En el caso de pacientes que requieren un diagnóstico precoz, se recomienda la determinación de un marcador cardíaco de rápida aparición (p. ej., las isoformas MB de la creatina cinasa o la mioglobina), además de un marcador biológico que aparece más tarde (p. ej., la troponina cardíaca), para la confirmación del diagnóstico. La especificidad cardíaca de la troponina permite a los médicos diagnosticar o excluir el IM en casos dudosos transcurridas entre 8 y 12 horas desde el inicio del dolor torácico. Una vez confirmado el diagnóstico, los médicos pueden seguir las instrucciones y recomendaciones actualizadas en 1999 de la "American College of Cardiology/American Heart Association" (Colegio Americano de Cardiología y Asociación Americana del Corazón) para el tratamiento de pacientes con infarto agudo de miocardio.¹⁸ En estas indicaciones se incluyen protocolos clínicos para todas las clasificaciones específicas de los pacientes y tratamientos con nitroglicerina intravenosa, anticoagulantes, trombólisis, angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP), arteriografía coronaria primaria, heparinas de bajo peso molecular e inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa.

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Posible pronóstico de la troponina

La glicoproteína IIb/IIIa

La angina inestable, una fase común y transitoria de la cardiopatía isquémica, está muy cercana al IM o a la muerte repentina por cardiopatía.^19,20 Diversos estudios realizados con pacientes con angina inestable han mostrado que, durante un seguimiento de 30 días, el riesgo de progresión hacia el IM puede ser de hasta un 20%.^21-24 Los pacientes con agina inestable y con concentraciones anormales de troponina cardíaca tienen una probabilidad 5 veces superior de IM y de muerte cardíaca en un período entre 4 y 6 semanas que los pacientes con concentraciones normales de troponina.8,²⁵ En el caso de pacientes con síndrome coronario agudo, las concentraciones elevadas de troponina deben considerarse como un marcador de isquemia causada por la activación y la acumulación de plaquetas, con la posterior embolización distal de los trombos que conducen a la necrosis. Los hallazgos de la arteriografía sostienen en gran medida la hipótesis de que las troponinas son marcadores de la formación de trombos.²⁶ La inhibición potente y selectiva del mecanismo de acumulación de plaquetas mediante inhibidores de los receptores de glicoproteína-IIb/IIIa, como el tirofibán (Aggrastat, de Merck) puede estabilizar de manera efectiva a estos pacientes.^22-24,27,28 Sin embargo, el principal desafío de los médicos es la identificación de los pacientes con síndromes coronarios agudos y que pueden beneficiarse del tratamiento con inhibidores de los receptores de glicoproteína-IIb/IIIa. En la inhibición del receptor plaquetario del estudio "Ischemic Syndrome Management" (tratamiento del síndrome isquémico) (PRISM),²⁹ se observó una disminución en la tasa de sucesos adversos (mortalidad, infarto de miocardio e isquemia refractaria) con la infusión intravenosa de tirofibán durante 48 horas, en comparación con el tratamiento con heparina sin fraccionar. En el estudio PRISM se incluyeron 2.222 pacientes con arteriopatías coronarias y que habían manifestado dolor torácico en las 24 horas anteriores. A todos los pacientes se les administró aspirina y de forma aleatoria tirofibán o heparina. A continuación se determinaron las concentraciones iniciales de troponina-I y troponina-T: 629 pacientes (28,3%) presentaron concentraciones de troponina-I superiores al umbral de diagnóstico de 1,0 µg/ml, y 644 pacientes presentaron concentraciones de troponina-T superiores 0,1 µg/ml. Los porcentajes de sucesos (muerte, IM) en un período de treinta días fueron del 13% para pacientes positivos para la troponina-I en comparación con el 4,9% de los pacientes negativos para la troponina-I (p < 0,001) y del 13,7% en comparación con el 3,5% para la troponina-T (p < 0,001). Transcurridos 30 días, en los pacientes positivos para la troponina-I, el tirofibán había disminuido el riesgo de muerte (p = 0,004) e IM (p = 0,01). Por el contrario, no se observó ningún efecto del tratamiento en los pacientes negativos para la troponina-I. Beneficios similares se observaron en el caso de los pacientes positivos para la troponina-T. Estos resultados llevaron a los investigadores a concluir que tanto la troponina-I como la troponina-T identificaron de forma fiable a los pacientes con síndromes coronarios agudos, con tratamiento médico y con revascularización, que podían beneficiarse del tratamiento con tirofibán. Se obtuvieron resultados similares con abciximab (RePro, de Eli Lilly) en el estudio "c7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina" (terapia antiplaquetaria c7E3 Fab en la angina inestable refractaria) (CAPTURE)²⁶ y con eptifibatida (Integrilin, de Cor Therapeutics/Schering-Plough).³⁰ Estos datos muestran cómo un marcador biológico de riesgo elevado, con resultado en la aplicación de potentes terapias antitrombolíticas, puede utilizarse para mejorar los resultados clínicos de los pacientes con SCA.

Heparinas de bajo peso molecular

Como ocurre con los pacientes a los que se administra inhibidores de los receptores de glicoproteína-IIb/IIIa, se observaron significativas reducciones en las muertes y los IM en pacientes con agina inestable con SCA sin elevación del segmento ST y concentraciones negativas de creatina cinasa-MB, identificados como pacientes de alto riesgo por las concentraciones elevadas de cTnI y que se trataron con enoxaparina (Lovenox, de Aventis).³¹ Las concentraciones elevadas de cTnI (>0,1 µg/ml) durante las primeras 24 horas se asociaron con un riesgo elevado de muerte o IM, a las 48 horas (3,9% frente a un 0%; p = 0,01) y a los 14 días (13,9% frente a un 2,2%; p<0.0001). Las concentraciones elevadas de cTnI también se correlacionaron con un riesgo elevado de isquemia recurrente con necesidad de revascularización urgente en 48 horas (10,0% frente a 1,7%; p = 0,001) y en 14 días (20,6% frente a 5,6%; p<0.0001). Se obtuvieron resultados similares en el estudio FRISC32 utilizando un tratamiento con dalteparina (Fragmin, de Pharmacia). Estos resultados sostienen los estudios anteriores y demuestran la utilidad como pronóstico de la cTnI en pacientes con SCA sin elevación del segmento ST y sin elevación de la creatina cinasa-MB. La cTnI identifica a los pacientes con un riesgo elevado de sucesos precoces y adversos, incluyendo la isquemia recurrente aguda.^25,33-35

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Aplicaciones clínicas adicionales

Terapia trombolítica

Las determinaciones seriadas de las troponinas cardíacas resultan también de utilidad en la valoración no invasiva de la revascularización del miocardio tras una terapia trombolítica intravenosa³⁶ y una angioplastia coronaria transluminal percutánea emergente, en comparación con la arteriografía coronaria. Aunque la arteriografía coronaria se ha considerado la técnica de mayor autoridad, requiere la cateterización cardíaca. Los pacientes con IM agudo que desarrollan circulación coronaria patente, liberan una gran cantidad de enzimas y proteínas en la circulación ("fenómeno de lavado") en comparación con pacientes con IM agudo con obstrucciones permanentes.³⁷ El flujo sanguíneo se valora según una escala determinada por los investigadores de la "Thrombolysis in Myocardial Infarction" (TIMI) (trombólisis en el infarto de miocardio).³⁸ La valoración de 0 a 2 de TIMI indica diversas fases de obstrucción del flujo sanguíneo, y la valoración 3 de TIMI indica revascularización. Cuando la revascularización tiene éxito, se produce en la mayoría de los casos en los 90 minutos siguientes al inicio de la terapia.^39-41 La comparación de las concentraciones de troponina en el inicio de la terapia y transcurridos 90 minutos puede utilizarse para distinguir entre una revascularización realizada con éxito de otra realizada sin éxito. No obstante, el seguimiento con estrategias de marcadores bioquímicos no ha tenido éxito en la diferenciación entre pacientes con valoraciones 2 y 3 según TIMI en el flujo sanguíneo. La utilidad clínica de estas mediciones para determinar revascularizaciones completas, es, por tanto, problemática y debe seguir estudiándose.

IM periquirúrgico, derivación aortocoronaria

Su especificidad absolutamente cardíaca sugiere que la troponina puede ser útil para detectar la presencia de IM periquirúrgico en pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos. De hecho, con este fin, la troponina ha demostrado ser superior a otros marcadores cardíacos como la creatina cinasa-MB.^42-44 Se ha demostrado que una concentración elevada de cTnT de 0,6 µg/ml (seis veces superior al punto de corte del límite superior de referencia recomendado del 97%) tenía un valor predictivo positivo de una consecuencia adversa del 87,5% con un valor negativo del 98%.⁴⁵ Sin embargo, es necesario realizar más estudios clínicos para establecer un protocolo para la frecuencia de la recogida de las muestras y la interpretación de los resultados. Entonces se podrán realizar recomendaciones específicas para el límite de decisión apropiado para el IM periquirúrgico.⁴⁶

Más recientemente, Joost et al.⁴⁷ llevaron a cabo un estudio para investigar los patrones de liberación de marcadores biológicos en pacientes sometidos a diferentes tipos de cirugía cardíaca sin complicaciones periquirúrgicas. Los investigadores concluyeron que los patrones de liberación de los marcadores biológicos cardíacos dependían del tipo de cirugía y de las circunstancias que rodeaban la cirugía. La derivación aortocoronaria sin circulación extracorporal no generó un incremento significativo en ninguno de los marcadores biológicos analizados. Por el contrario, los pacientes sometidos a derivación aortocoronaria con circulación extracorporal mostraron incrementos significativos, mientras que la cirugía de sustitución de las válvulas generó las concentraciones más elevadas. Los investigadores también recomiendan que cada institución debe establecer sus propios patrones de liberación de marcadores biológicos cardíacos para procedimientos quirúrgicos cardíacos.

Transplante cardíaco

Los estudios realizados proporcionan datos contradictorios sobre si existe una relación entre las concentraciones elevadas de troponina cardíaca y el rechazo agudo en pacientes sometidos a transplantes de corazón. Los investigadores estudiaron 110 pacientes con transplante de corazón entre los años 1989 y 1997 que sobrevivieron al menos 1 año después del transplante.⁴⁸ Todos los receptores presentaron concentraciones elevadas de troponina-I cardíaca (cTnI) durante el primer mes tras el transplante. Además, las concentraciones de cTnI en 56 pacientes (51%) permanecieron elevadas durante los primeros 12 meses. Las concentraciones elevadas de cTnI se asociaron con incrementos en los depósitos de fibrina en la microvasculatura y en los cardiomiocitos (p < 0,001), con un incremento significativo del riesgo de desarrollo de arteriopatías coronarias [cociente de posibilidades (CP), 4,3; intervalo de confianza del 95% (IC), 1,8-10,1; p < 0,001) y rechazo del transplante (CP, 3,4; IC del 95%, 1,2-9,7; p = 0,02). Los autores también informaron que los pacientes con concentraciones persistentemente elevadas de cTnI desarrollaron más arteriopatías coronarias graves y mostraron más progresión de la enfermedad que los pacientes cuyas concentraciones de cTnI pasaron a tener los valores normales. Dengler et al.⁴⁹ determinaron que las concentraciones elevadas de cTnT, análogas a la gravedad del rechazo del transplante, tenían un valor de pronóstico y diagnóstico. Para esta aplicación de la troponina cardíaca se necesitará la realización de nuevas investigaciones.

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Conclusión

Los especialistas consideran a la troponina cardíaca como uno de los marcadores biológicos más específicos de lesión del tejido del miocardio.50 Al mejorar la capacidad de clasificar de manera exacta a los pacientes con dolor torácico, el uso de la troponina podría reducir la mortalidad de los pacientes, los gastos hospitalarios asociados con tratamientos médicos inadecuados, las admisiones hospitalarias innecesarias y el uso ineficiente de los recursos del hospital. Claramente, la incorporación de la troponina en los protocolos clínicos recomendada por la "National Academy of Clinical Biochemistry Standards of Laboratory Practice" (Academia estadounidense de patrones de bioquímica clínica para el laboratorio),46 las "American College of Cardiology/American Heart Association Guidelines for Unstable Angina" (directivas sobre angina inestable del Colegio americano de cardiología y la Asociación americana del corazón),¹ el "Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction" (el comité de la Sociedad europea de cardiología y el Colegio americano de cardiología para la redefinición del infarto de miocardio)¹⁷ pone de manifiesto la importancia de la troponina y su aceptación en la práctica médica. A medida que los inmunoanálisis de troponina se estandaricen,⁵¹ las aplicaciones diagnósticas y de pronóstico de la troponina se seguirán investigando.

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