¿Perspectivas diferentes o una explicación unificada de la arterioesclerosis?

Un descubrimiento realizado hace casi tres décadas (al que en su momento se prestó poca atención pero que ahora atrae la atención de los médicos) promete alterar considerablemente nuestra perspectiva de las causas que provocan los infartos de miocardio y las apoplejías. También puede significar que las precauciones más sencillas en la dieta, adoptadas a tiempo, pueden reducir significativamente el riesgo.

Desde al menos los años 50, la visión dominante de la arterioesclerosis cardiovascular (ACV) ha sido que es principalmente el resultado de una vida con una dieta rica en grasas animales, sobre todo en colesterol. Esta teoría sostiene que el colesterol, principalmente la lipoproteína de baja densidad (LDL), forma acumulaciones en el interior de las pequeñas y largas arterias. Con el tiempo, estas acumulaciones o los coágulos que generan pueden impedir que llegue el flujo sanguíneo al corazón, al cerebro y a las arterias que suministran la sangre a las extremidades inferiores. Las consecuencias son infartos de miocardio, apoplejías y vasculopatías periféricas.

La mayoría de los investigadores y médicos de hoy en día mantienen la "teoría del colesterol", aunque nunca se haya demostrado con rigor. Aunque las concentraciones elevadas de lípidos sí incrementan el riesgo de ACV, no implica que los lípidos por sí mismos causen la enfermedad que suele denominarse "endurecimiento de las arterias." Aún sigue siendo un misterio cómo lo consiguen exactamente.

Primeras percepciones

En 1968, mientras acudía a una conferencia sobre genética humana en el Hospital General de Massachusetts en Boston, el Dr. Kilmer S. McCully se encontró con dos niños con un trastorno genético denominado homocistinuria. En los pacientes que padecen este trastorno, la homocisteína, un aminoácido formado a partir de metionina, está presente en la sangre en cantidades excesivas y se excreta por la orina.

Sorprendentemente, estos niños (uno de ellos un varón de tan sólo 2 meses de edad) tenían un avanzado estado de arterioesclerosis que, según McCully, se parecía mucho al observado en adultos con ACV excepto por un detalle: los ateromas no contenían lípidos.1,2 Cambios similares se habían observado en otros niños con homocistinuria pero, como las acumulaciones de lípidos no eran evidentes, se les consideró como un tipo especial de efecto "tóxico" de la homocisteína en las arterias.

Por casualidad, se consiguieron los tejidos de la autopsia de un niño de 8 años con homocistinuria que había muerto hacía 35 años de una apoplejía. Las arterias de este chico eran exactamente iguales que las de hombres mayores con arterioesclerosis. Se le ocurrió a McCully que la principal patología es un cambio fibrótico (y fibrocalcificado) en el tejido interno de las arterias, lo que literalmente genera las arterias "endurecidas". ¿Podría esto ser un resultado directo de la exposición a una concentración elevada de homocisteína en el torrente circulatorio?

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Pistas genéticas

Se han observado al menos tres formas de homocistinuria en niños con deficiencias enzimáticas hereditarias. La forma más común es una falta de cistationa-sintetasa, que convierte la homocisteína en cistationa. Estos niños tienen una alta probabilidad de desarrollar arterioesclerosis a una edad temprana, y muchos de ellos mueren jóvenes de cardiopatías o apoplejías. Dos formas muchos más extrañas de homocistinuria aceleran también los cambios fibroescleróticos de las arterias.

¿Tienen también los individuos que padecen homocistinuria, con un único gen anormal, el riesgo de sufrir una enfermedad arterial? Así lo parecía. Los estudios realizados con individuos con ACV prematura sin los factores habituales de riesgo de arterioesclerosis demostraron que el 30% de estos individuos presentaban concentraciones anormalmente elevadas de homocisteína en sangre.³ Se afirmó que una de cada tres personas con ACV tenían un gen que afecta el metabolismo de la homocisteína pero, ¿qué causa la ACV en las otras dos personas?

El fracaso del metabolismo:

La teoría de la homocisteína

Cuando se metaboliza el aminoácido esencial metionina, uno de los productos que se forma es la homocisteína, que a su vez es un aminoácido que contiene azufre. La homocisteína se metaboliza ya sea por remetilación, un proceso que requiere vitamina B₁₂ y ácido fólico, o por una vía de transulfuración que implica a una enzima que depende de la vitamina B₆. Normalmente, la homocisteína se metaboliza enzimáticamente con rapidez, evitando que se acumule en el torrente circulatorio.

Las proteínas animales de las carnes, las aves de corral y de los productos lácteos, sin embargo, contienen hasta tres veces más metionina que las proteínas de las plantas, por lo que generan mucha más homocisteína. Es este exceso de homocisteína el que causa la lesión tisular, ya sea en niños con homocistinuria o en las arterias de cualquier edad.

Los estudios realizados con los alimentos establecen una correlación entre las concentraciones de homocisteína y el consumo de micronutrientes. Un estudio llevado a cabo con 1.200 personas mayores mostró que cuanto más bajas son las concentraciones en plasma de las vitaminas B₆ y B₁₂ y de folato, mayor es la concentración en sangre de homocisteína.⁶ Las poblaciones con tasas elevadas de ACV son las mismas cuya dieta se basa en alimentos preparados con un escaso contenido de estos micronutrientes esenciales. Además, estas vitaminas se destruyen fácilmente cuando los alimentos se calientan, refinan, secan o irradian. La molienda de la harina de los granos es un buen ejemplo. Las personas que se alimentan principalmente de proteínas de plantas y de alimentos frescos, sin procesar y sin refinar desarrollan enfermedades vasculares con mucha menos frecuencia que las personas que llevan una dieta "moderna".

Además de los trastornos genéticos y de la falta de micronutrientes suficientes en la dieta, los siguientes factores pueden contribuir también a la hiperhomocisteinemia:

• Ser varón o mayor
• Disfunción renal
• Hipotiroidismo
• Fármacos tales como el metotrexato y la fenitoína, que alteran el metabolismo del folato; y la teofilina, que afecta a la síntesis de piridoxal fosfato (y por tanto la concentración de vitamina B₆)

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Resumiendo

A McCully, hoy en día anatomopatólogo en el "Veterans Affairs Medical Center" en Providence (RI), le divierte ver que, después de 15 años siendo el único en tomarse en serio la teoría de la homocisteína, actualmente aparece prácticamente un "nuevo informe cada día" sobre el tema. Una concentración elevada de homocisteína, dice, "es de extrema importancia en la patogenia de la arterioesclerosis, ya esté relacionada con deficiencias alimenticias de vitamina B₆, ácido fólico o vitamina B₁₂, defectos genéticos, agentes tóxicos, cambios hormonales, la edad u otros factores generales."

Después de publicar "The Homocysteine Revolution" (la revolución de la homocisteína) en 1997, McCully supo de un anatomopatólogo checoslovaco que, cuando finalizó la Segunda Guerra Mundial, supervisó más de 10.000 autopsias realizadas a víctimas de los campos de concentración. A pesar de una dieta completamente sin grasas, la mayoría de las víctimas tenían graves cambios arterioescleréticos parecidos a los de los niños con homocistinuria. Una vez agotadas las reservas de lípidos de estos prisioneros, sus organismos metabolizaron tejido muscular e incluso tendones y huesos, teniendo todos ellos proteínas ricas en metionina. Al mismo tiempo, las raciones de comida diarias eran muy deficientes en vitamina B6 y folato, añade McCully. Anecdótico, ciertamente, pero este episodio apunta mucho sobre lo que la homocisteína puede decirnos sobre la arterioesclerosis y la teoría de los lípidos.

El Dr. Joseph A. Knight, catedrático de anatomía patológica en la "University of Utah School of Medicine" en Salt Lake City, reconoce el excelente trabajo de McCully y va más lejos diciendo que "lo bueno de la homocisteína es que es manipulable en la mayoría de las personas, ya que si incrementan su consumo de ácido fólico y vitaminas B₁₂ y B₆, disminuirán la concentración y eliminarán, en la mayoría de los casos, ese factor de riesgo."

Análisis y cribado

Sin duda alguna, la demanda de análisis de homocisteína en plasma se incrementará en los próximos meses y años, quizás de manera explosiva. Lo que hasta ahora había sido el procedimiento habitual para la cuantificación de la homocisteína en plasma va a ser pronto sustituido por un enzimoinmunoensayo igualmente exacto pero mucho más eficiente y menos costoso.

McCully manifiesta que, por el momento, sería razonable controlar las concentraciones elevadas de homocisteína especialmente en dos grupos de personas que tengan:

1. Una historia familar de arteroesclerosis

2. Síntomas precoces (antes de los 50 años) de cardiopatía, vasculopatía cerebral o vasculopatía periférica

El efecto de la homocisteína en las arterias

Los experimentos realizados en segmentos arteriales y en animales vivos, así como las observaciones de pacientes con hiperhomocisteinemia han demostrado que la homocisteína puede contribuir en diversos procesos que conducen a la ateroesclerosis:

• La homocisteína genera superóxido y peróxido de hidrógeno, a los que se les ha relacionado con el daño del tejido endotelial de los vasos arteriales.
• Modifica los niveles del factor de coagulación de forma que potencia la formación de coágulos. Impide que las pequeñas arterias se dilaten, haciéndolas más vulnerables a la obstrucción con coágulos o placas de ateromas.⁶
• Hace que las células musculares de la pared arterial se multipliquen favoreciendo el proceso aterogénico.⁷
• En su forma reactiva, la homocisteína tiolactona, hace que las plaquetas se unan favoreciendo el proceso de coagulación.
• Cuando se introduce en las arterias de los babuinos, la homocisteína hace que las células endoteliales se desprendan. Las lesiones resultantes se parecen mucho a los ateromas humanos.⁸

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Las pruebas clínicas se amontonan

Numerosos estudios realizados en los últimos 15 años sostienen la teoría de la homocisteína y la arterioesclerosis. Cuando un grupo de médicos hizo un seguimiento de casi 15.000 hombres durante 5 años, los que presentaban mayores concentraciones de homocisteína tenían una probabilidad tres veces mayor de sufrir un infarto de miocardio, incluso teniendo en cuenta otros factores de riesgo. En otro estudio prospectivo, centrado en unos 600 pacientes noruegos, las cardiopatías, los infartos de miocardio y la muerte estaban en relación directa con el nivel de homocisteína en plasma.10 Un estudio internacional realizado con hombres de mediana edad sanos procedentes de 11 países demostró convincentemente que el riesgo de mortalidad por ACV se incrementaba con la concentración media de homocisteína en un determinado país (consulte el apartado "Concentraciones de homocisteína y mortalidad cardiovascular"). Finalmente, un estudio prospectivo publicado a principios de este año muestra que por cada incremento de 5mmol/l en el contenido de homocisteína en sangre, el riesgo de mortalidad de los hombres de mediana edad por cardiopatías isquémicas se eleva un tercio.¹²

En un informe de 1995 en el que se analizaban los resultados de al menos 27 estudios se llegó a la conclusión de que el riesgo de enfermedad arterioesclerótica sí se incrementaba con la concentración de homocisteína, independientemente de la concentración de colesterol. Los autores concluyeron que un 10% del riesgo global de cardiopatía puede atribuirse a una concentración excesiva de homocisteína.¹³

Pero no todos los estudios sostienen esta asociación. Una reciente investigación realizada con unos 700 hombres con riesgo moderado de cardiopatía no demostró ninguna diferencia sustancial en las concentraciones de homocisteína entre los individuos que desarrollaron cardiopatías y los que no lo hicieron, aunque las concentraciones medias de ambos grupos se encontraban cerca del límite superior de referencia (15 µmol/l).¹⁴

Puede que sea necesario disminuir el límite superior del intervalo de referencia de la homocisteína. Numerosos estudios han encontrado un incremento del riesgo con concentraciones elevadas incluso con el intervalo normal aceptado. El futuro enzimoinmunoensayo para la homocisteína (consulte el apartado "Análisis de mañana") proporcionará muchos más datos y nos dará una idea mucho más precisa de lo que es "normal".

Cómplices del delito: unificación de las teorías de la homocisteína y el colesterol

No es necesario elegir entre las dos principales teorías del desarrollo de la arterioesclerosis; hay mucho "espacio patogénico" para las dos. McCully estableció desde el principio que el exceso de homocisteína era el principal responsable de los primeros cambios fibróticos y calcificados de la pared arterial. Considera que los depósitos de lípidos desarrollados con el paso de los años de llevar una dieta de grasas saturadas producen los ateromas clásicos de lo que hoy en día solemos denominar ateroesclerosis. (El término "atero" hace referencia al aspecto similar a las gachas de los depósitos de lípidos en la pared arterial.)

Hoy en día parece que más que ser simplemente otros factores de riesgo, la homocisteína y el colesterol, sobre todo su fracción LDL, se combinan para dañar las células endoteliales, es decir, el preludio de la ACV.

La homocisteína tiolactona, un intermediario reactivo que se forma cuando se metaboliza la homocisteína, se combina con la apolipoproteína B del colesterol LDL. Cuando sus grupos sulfidrilos se oxidan, la LDL se hace más densa, se une y precipita de forma espontánea. Este material lo recogen las células fagocíticas en la pared arterial (las "células espuma") y, cuando se descompone, el colesterol y otros lípidos se depositan en las paredes de las arterias. El ciclo se completa cuando la homocisteína se libera de la auto-oxidación de la LDL degradada para formar superóxido y peróxido de hidrógeno, que a su vez, oxidan LDL y estimulan la proliferación de las células musculares de las arterias.^15,16

Esta teoría "unificada" muestra cómo dos factores principales de la arterioesclerosis se combinan para iniciar la enfermedad. Gran parte del atractivo de esta teoría reside en su capacidad para explicar el misterio del motivo por el que algunas personas sobreviven muchos años a pesar de tener concentraciones muy elevadas de colesterol, mientras que otras que llevan una dieta sana y tienen concentraciones normales de colesterol padecen vasculopatías periféricas o mueren de una apoplejía o de un infarto de miocardio.

Como dice McCully, "Se sabe que existe algo más además del colesterol y lo que sugiero es que se trata de la homocisteína." Knight coincide en que la investigación actual apunta a una relación entre estos dos factores que generan los primeros cambios de la ACV. No obstante, advierte que no se pueden pasar por alto otros muchos factores de riesgo. Entre ellos se incluyen la modificación de determinados factores de coagulación, como el factor Vll, la disminución de las concentraciones de estrógeno en las mujeres posmenopáusicas e incluso las concentraciones elevadas de hierro. El hecho de mantener la concentración de homocisteína dentro del intervalo de referencia no es por sí mismo un seguro de vida.

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Homocisteína y cáncer

También se han observado concentraciones elevadas en sangre de homocisteína en pacientes con trombosis venosa grave y en recién nacidos con defectos del tubo neural, como la espina bífida (V. Ricchiuti, PhD, marzo 1998, comunicado escrito). Asimismo puede ser el caso de la artritis reumatoide. Quizás con más importancia aún, se observaron concentraciones de homocisteína en suero ligeramente elevadas en pacientes con diversos carcinomas.

James Wu, PhD, catedrático de patología anatómica en la Universidad de Utah en Salt Lake City, estudia de lleno esta última asociación y cree que es más evidente en pacientes con carcinomas de mama, ovario, colon y posiblemente de próstata.

En muchos pacientes, la concentración de homocisteína se correlaciona con concentraciones séricas de marcadores tumorales en muestras seriadas y disminuye cuando el tumor retrocede durante el tratamiento. Los estudios de laboratorio muestran que a medida que crecen las células del cáncer de mama en el cultivo de tejido, segregan más cantidades de homocisteína. Wu cree que la homocisteína elevada puede ser el resultado de un carcinoma, pero no su causa. Algún día podrá utilizarse clínicamente como un marcador de determinados carcinomas epiteliales. Si estas asociaciones se confirman y surgen otras nuevas, las solicitudes de los ensayos de homocisteína se expandirán más allá del ámbito de las enfermedades vasculares.

¿Remedios para las cardiopatías?

En los últimos años, los informes de diversos estudios de tratamientos indican que los suplementos de vitamina B redujeron el riesgo de cardiopatías y apoplejías:

• Los pacientes con concentraciones de homocisteína superiores a 14 µmol/l y placas de ateromas en las arterias carótidas experimentaron una disminución en la zona de los ateromas después de iniciar un tratamiento con suplementos diarios de ácido fólico y vitaminas B₆ y B₁₂.¹⁷
• El seguimiento durante 14 años de mujeres que ingerían elevadas cantidades de folato y vitamina B6 demostró que estas mujeres tenían la mitad de probabilidades de sufrir un infarto de miocardio o una afección mortal, que las mujeres con menor ingestión de estos micronutrientes.¹⁸ (McCully considera que este estudio en particular sostiene en gran medida la teoría de la homocisteína.¹)
• Los pacientes que han sobrevivido a una apoplejía y a los que se les administra vitaminas mantienen concentraciones disminuidas tanto de homocisteína como de marcador trombomodulina de lesión celular endotelial que otros pacientes sin este aporte de vitaminas, y tan sólo 3 meses después del inicio del tratamiento.¹⁹

El punto hasta el que es necesario añadir a la dieta estos micronutrientes adicionales, continúa siendo materia de debate, al igual que las dosis óptimas. No obstante, resulta evidente que las recomendaciones actuales sobre el consumo de las vitaminas B₆ y B₁₂ y de ácido fólico deben modificarse. Quizás lo más adecuado sea pecar de exceso, ya que el riesgo es mínimo o inexistente y las posibles ventajas para la salud del control de la homocisteína en la sangre son inmensas. Como consenso de recomienda que:

• La dieta de cualquier persona debe ser rica en frutas frescas, verduras, legumbres y cereales. Por ejemplo, el Ministerio de Agricultura de EE.UU. recomienda diariamente de 2 a 4 raciones de fruta, de 3 a 5 raciones de verduras y de 6 a 11 raciones de pan, cereales, arroz o pasta.
• Los alimentos preparados o refinados deben limitarse al mínimo.
• Los antioxidante tales como las vitaminas C y E pueden ser útiles cuando las concentraciones de homocisteína en sangre son elevadas (J. A. Knight, MD, marzo de 1998, comunicado verbal).

Es necesario realizar estudios prospectivos en los que se elijan al azar pacientes con concentraciones elevadas de homocisteína, para recibir suplementos de micronutrientes, o un grupo de referencia, y realizar un seguimiento de estos pacientes durante varios años para comprobar si la reducción a una concentración normal de homocisteína realmente retrasa el progreso de la arterioesclerosis. Los análisis de homocisteína se convertirán en parte fundamental de lo que se será sin duda un esfuerzo de la sanidad pública por reducir las cardiopatías y las apoplejías. Los análisis serán de gran importancia en tres niveles: investigación, cribado, valoración clínica y seguimiento de los efectos del tratamiento.

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Glosario sobre homocisteína

Cistationa P-sintetasa

Catalizador para el metabolismo de la homocisteína mediante el proceso de transulfuración. Su deficiencia ocasiona la forma más común de homocistinuria.

Homocisteína

Aminoácido que contiene azufre formado durante el metabolismo de la metionina; entre el 70% y el 80% de la homocisteína forma enlaces de disulfuro con grupos sulfidrilos de proteínas plasmáticas, convirtiéndose así en una fracción unida a proteínas.

Homocisteína tiolactona

Producto de la demetilación de la metionina, que se cree dañino para las células internas endoteliales de las arterias.

Homocistina

Forma disulfúrica de la homocisteína, que es un monómero.

Metionina

Aminoácido esencial procedente de las proteínas de la dieta, cuyo metabolismo es una fuente de grupos metilo y azufre.

Remetilación

Una forma de "rescate" de homocisteína mediante la formación de metionina. La reacción se cataliza mediante sintetasa de metionina con vitamina B₁₂, que es un cofactor esencial. El donante de metilo es 5,10-metiltetrahidrofolato.

Transulfuración

Vía metabólica alternativa utilizada cuando existe una cantidad excesiva de metionina o cuando se requiere la síntesis de cisteína. La reacción de la homocisteína con la serina se cataliza por cistationina-b-sintetasa, una enzima que depende de la vitamina B₆, para formar cistationa, que se hidroliza a continuación para formar cisteína.

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