Mecanismos potenciales de la enfermedad

Hallazgo: La pared vascular tiene una capacidad limitada para metabolizar la homocisteína.

En sus observaciones preliminares, el Dr. Donald W. Jacobsen recalcó el desafío que supone dilucidar la fisiopatología de la homocisteína en la vasculopatía. Aunque es fácil atribuir la actividad patológica a niveles de homocisteína extremadamente altos (aprox. 400 µmol/l) en pacientes con homocistinuria, resulta que los niveles en pacientes con hiperhomocisteinemia normalmente son <10% con respecto a los registrados en trastornos genéticos.

Además, es difícil interpretar muchos de los estudios sobre los efectos de la homocisteína ya que se trata de experimentos in vitro que utilizan cantidades de homocisteína farmacológica en lugar de fisiológica y que a menudo incluyen una variedad de otros tipos de tioles. La homocisteína plasmática total incluye homocisteína reducida (1% a 2%), homocisteína oxidada (5% a 10%), disulfuro mixto de homocisteína más cisteína (5% a 10%) y homocisteína unida a proteína (70% a 90%).

En pacientes con hiperhomocisteinemia aguda, el porcentaje de homocisteína libre reducida normalmente aumenta. Actualmente se está investigando el papel de la forma unida a proteína (albúmina) de la homocisteína circulante. La homocisteína tiene una actividad tóxica, mientras que la cisteína -un aminoácido que se diferencia de la homocisteína en un único grupo de carbono- carece de propiedades adversas. Esta disparidad puede ser una manifestación de diferencias en las constantes de disociación de protones de sulfihidrilo de ambos aminoácidos.

Mientras que los hepatocitos y las células tubulares renales regulan las concentraciones de homocisteína intracelular mediante una transulfuración y dos vías de transmetilación, las células endoteliales de las venas umbilical y aorta carecen de las vías alternas de la transmetilación y la transulfuración. Por consiguiente, la pared vascular tiene una capacidad limitada para metabolizar la homocisteína.

El Dr. Jacobsen presentó dos mecanismos potenciales para explicar la citotoxicidad de la homocisteína. Incluían métodos directos e indirectos de lesión celular. Los defensores de la hipótesis directa sostienen que la homocisteína altera la función de las células endoteliales y del músculo liso reaccionando directamente sobre los componentes celulares. Aunque resulta poco probable, teniendo en cuenta los potentes mecanismos de que se dispone para tratar los oxidantes en el organismo, la hipótesis indirecta propone que la toxicidad celular resulta de la auto-oxidación de la homocisteína en homocistina y peróxido de hidrógeno.

El endotelio vascular es sumamente sensible a una variedad de agentes (por ejemplo, trombinas, citoquinas, lípidos oxidados, tensión de cizalladura y posibles agentes infecciosos). Como respuesta a la lesión inducida por homocisteína, las células endoteliales dañadas muestran un número de alteraciones fisiológicas y fenotípicas. Se convierten en protrombóticas con una expresión de trombomodulina disminuida, expresión aumentada del factor tisular, niveles más bajos de sulfato de heparán, anticoagulante de la superficie de la célula natural y defecto de fijación del activador del plasminógeno tisular. Dado que la homocisteína también puede potenciar la fijación de la Lp(a) a la fibrina, la fibrinólisis inducida por plasmina resulta defectuosa. Una concentración alta de homocisteína puede inhibir el crecimiento de las células endoteliales. Se puede producir por un cambio en la dirección del ciclo de la metionina con la formación de S-adenosil homocisteína, un potente inhibidor de las metiltransferasas celulares.

La regulación de la actividad de la metiltransferasa celular puede afectar a la proliferación endotelial a través de la modulación de las ciclinas de las células. De manera experimental, las concentraciones elevadas de homocisteína también pueden alterar la función del vasomotor endotelial.

Los experimentos llevados a cabo en el laboratorio del Dr. Jacobsen demuestran que la homocisteína también induce a las células endoteliales a expresar mRNA para la proteína quimiotáctica monocítica 1 (MCP-1) y la interleuquina 8 (IL-8). Unos 15 minutos después de la aparición de la mRNA citoquina, las células endoteliales estimuladas liberan IL-8 y MCP-1 activa fisiológicamente alrededor del entorno del cultivo.

Según el Dr. Jacobsen, este efecto depende de la dosis y se encuentra en su punto máximo en una concentración de homocisteína de 50 µm para MCP-1 y en todas las concentraciones para IL-8. La inducción de citoquina es específica de la homocisteína, ya que no se ha observado una actividad parecida con ningún otro tiol. Los monocitos reclutados por citoquinas en una área de células endoteliales dañadas pueden pasar entre las células endoteliales hacia el espacio subendotelial, donde se transformarán en macrófagos y desempeñarán una función en la aterogénesis. Se espera que futuros experimentos puedan aclarar aún más este proceso.

Dr. Donald W. Jacobsen
Catedrático de Química de la CCF (Cleveland Clinic Foundation, Fundación Clínica de Cleveland)
Universidad del Estado de Cleveland
Catedrático de la Clínica Cleveland
Cleveland (Ohio)

Los estudios clínicos se han llevado a cabo con el apoyo docente de la División de Diagnósticos de Abbott, perteneciente a los Laboratorios Abbott.

Inicio de página