Enzimología de la hiperhomocisteinemia

La hiperhomocisteinemia es una manifestación de desajustes en el metabolismo de la homocisteína. Según el Dr. Rima Rozen, puede ser el resultado de mutaciones genéticas de las enzimas que metabolizan la homocisteína, deficiencias nutricionales de vitaminas que funcionan como cofactores o sustratos para enzimas o cualquier combinación de éstas.

Una comprensión total de la naturaleza multifactorial de la hiperhomocisteinemia requiere un conocimiento básico sobre el metabolismo de la homocisteína. De acuerdo con el Dr. Rozen, la homocisteína es un producto secundario de la proteína dietética. Se metaboliza por dos vías: remetilación y transulfuración.

En la primera vía, la remetilación de la homocisteína produce metionina. Esta vía implica sintetasa de metionina, proceso dependiente de vitamina B₁₂ y un grupo de metilo originado por 5-metiltetrahidrofolato. El 5-metiltetrahidrofolato necesario para este paso requiere un folato dietético y se genera desde 5, 10-metiltetrahidrofolato a través de la acción de metileno tetrahidrofolato reductasa (MTHFR). La MTHFR es una enzima dependiente de la coenzima FAD o dependiente de riboflavina (vitamina B₂). Mientras que la reacción dependiente de MTHFR es el proceso principal de transmetilación, la segunda vía que sólo está presente en el hígado y en los riñones también puede regenerar metionina a partir de la homocisteína.

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Este segundo proceso enzimático utiliza la betaína como donante de metilo y es catalizado por la betaína-homocisteína metiltransferasa. La homocisteína se descompone en cisteína y sulfatos inorgánicos mediante el proceso de transulfuración, un proceso dependiente de vitamina B6 (piridoxina), primeramente catalizado por la cistationina b-sintetasa (CBS). La vitamina B₆ también es necesaria para la conversión de serina en glicina, una importante fuente de grupos de metilo en el ciclo del folato.

La hiperhomocisteinemia es el resultado de defectos adquiridos o congénitos en los procesos de metabolismo de la homocisteína. La forma más grave, la homocistinuria, es un defecto congénito del metabolismo que se presenta mayormente en niños. El Dr. Rozen ya subrayó que la homocistinuria es una afección relativamente rara y que, la mayoría de las veces, es el resultado de una deficiencia de CBS, la enzima principal en el proceso de transulfuración.

Sin embargo, otras deficiencias enzimáticas graves también pueden producir este fenotipo, incluidas las de MTHFR, sintetasa de metionina y las enzimas involucradas en el metabolismo de la cobalamina. Las manifestaciones clínicas de la homocistinuria incluyen vasculopatías y enfermedades neurológicas. Puesto que los niños con homocistinuria desarrollan trombosis y ateroesclerosis prematuras, los primeros investigadores propusieron que el aumento ligero de homocisteína también podría contribuir a la vasculopatía.

Según el Dr. Rozen, un polimorfismo (mutación presente en al menos el 1% de la población) del gen MTHFR es un factor determinante común de hiperhomocisteinemia leve a moderada y es el único factor genético de riesgo confirmado en este trastorno.

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El poliformismo MTHFR más común es el resultado de la sustitución del par base C --> T en la posición 677 del gen MTHFR. Este sustituye la valina aminoácido con alanina en la molécula de proteína MTHFR. La cualidad homocigota de la posición 677C --> T está presente en entre el 11% y el 15% de los norteamericanos y hasta en el 25% de los hispanos. Esto provoca una forma termolábil de MTHFR con una actividad funcional reducida con niveles tisulares bajos de folato.

El folato estabiliza y preserva la actividad de la enzima mutante. A pesar del papel fundamental de la MTHFR en los niveles de homocisteína, los estudios sobre la relación entre la mutación y la cardiovasculopatía resultan polémicos. Esto se debe a diferentes factores. El primero es el estado nutricional de la población de estudio. Los grupos con un consumo elevado de folato dietético muestran un efecto menor de la enzima mutante que la población con consumos por debajo del nivel óptimo. La segunda consideración es la naturaleza multifactorial de la cardiovasculopatía. El genotipo MTHFR puede interactuar con otros factores de riesgo. Por ejemplo, parece que acelera el proceso por el que se hace más gruesa la pared arterial y también aumenta el riesgo de infarto de miocardio en pacientes diabéticos.

Dr. Rima Rozen
Catedrático de los Departamentos de Pediatría y Genética Humana
de la Universidad McGill
Director de la Unidad de Genética molecular
Hospital infantil de Montreal
Montreal, Quebec (Canadá)

Los estudios clínicos se han llevado a cabo con el apoyo docente de la División de Diagnósticos de Abbott, perteneciente a los Laboratorios Abbott.

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